jeudi 1 octobre 2015

Diagnostic de la maladie d’Alzheimer en 2015 : De la recherche à la pratique

En 2011, le Rapport mondial Alzheimer appelle à un diagnostic plus précoce de la maladie d’Alzheimer (MA) et des autres démences estimant que 28 des 36 millions de personnes atteintes dans le monde ne sont pas diagnostiquées. La même année en France, la Haute autorité de santé (HAS) réactualise ses recommandations, proposant un cadre de référence pour la pratique clinique afin de permettre un diagnostic plus précoce s’adressant aux formes débutantes de la MA (1). Elles reprennent, en particulier pour le diagnostic des cas difficiles, certains des critères élaborés en 2007 par le Pr Bruno Dubois à la tête de l’International Working Group (IWG) for new research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease qui ont par ailleurs ouvert la possibilité de poser un diagnostic de MA à un stade prédémentiel. Le diagnostic fait d’autre part l’objet de recherches très intenses de part le monde, en imagerie notamment.
Une évaluation initiale et un diagnostic étiologique
La HASdéfinit la MA comme l’association d’une amnésie hippocampique à des troubles cognitifs instrumentaux (langage, praxies, gnosies) témoignant d’une atteinte corticale d’évolution progressive retentissant sur le comportement et l’autonomie. Son diagnostic demeure probabiliste, basé, dans l’attente de la validation de critères plus spécifiques, sur le DSM-IVTR (référence 1 : annexe 4) ou le NINCDS-ADRDA (référence 1 : annexe 5), qui ont une performance diagnostique de 65 à 96 % et une spécificité de 23 à 88 % respectivement.
Les nouvelles recommandations sur le diagnostic et la prise en charge de la MA et maladies apparentées (HAS, décembre 2011) (1) soulignent d’emblée l’intérêt d’établir un diagnostic précoce qui « pourrait permettre d’assurer une meilleure qualité de vie au patient et à son entourage grâce à une prise en charge adaptée » et établissent une démarche diagnostique définissant les rôles du généraliste et du spécialiste, et où apparait la notion de multidisciplinarité.
Le rôle du médecin traitant est fondamental dans l’évaluation initiale (1) qui peut être proposée, notamment en cas de troubles de la mémoire, aux personnes se plaignant d’une modification récente de leur cognition ou état psychique et/ou chez lesquelles l’entourage remarque l’apparition ou l’aggravation de troubles cognitifs ou un changement psychocomportemental non expliqué.
L’évaluation initiale inclut entretien, examen clinique, évaluation fonctionnelle et cognitive (échelle simplifiée des activités instrumentales de la vie quotidienne à 4 items et MiniMental State Examination).
En cas de trouble cognitif avéré, l’évaluation initiale est complétée par des examens biologiques permettant d’exclure ou non certaines hypothèses diagnostiques, et par une imagerie cérébrale morphologique par résonance magnétique nucléaire (IRM) avec des séquences T1, T2, T2* et FLAIR, et des coupes coronales, permettant de visualiser l’hippocampe, ou à défaut par une tomodensitométrie.
Un avis spécialisé
Si l’évaluation initiale est en faveur d’un déclin cognitif, la HAS recommande au médecin traitant de demander un avis spécialisé. Elle préconise un diagnostic étiologique de la démence, établi par un médecin spécialiste, neurologue, gériatre ou psychiatre. C’est à ce stade que peut intervenir un centre mémoire. La démarche systématique repose sur des entretiens et des examens cliniques complémentaires, le profil cognitif et l’imagerie morphologique ; et dans les cas difficiles ou atypiques, sur des examens paracliniques proposés par les équipes spécialisées : imagerie fonctionnelle, analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR), électroencéphalogramme, recherche de mutations des gènes APP, PSEN1, ou PSEN2 chez les patients ayant des antécédents familiaux de démence. La MA est la principale étiologie des syndromes démentiels, et environ 1,5 % des cas de pathologies apparentées sont de cause curable, légitimant un diagnostic différentiel.
Un diagnostic plus précoce et plus spécifique
C’est à Bruno Dubois et coll. que reviennent le concept de MA, non plus en termes de démence, mais de continuum intégrant à la fois le stade prodromal et celui de démence, et la définition de nouveaux critères établis sur le principe d’une entité clinico-biologique au lieu de clinico-pathologique (2). Selon ces critères IWG-1 le diagnostic estposé sur l’association du critère clinique de mise en évidence d’un syndrome amnésique de type hippocampique par le Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT) et, pour la première fois, de biomarqueurs. Le diagnostic peut maintenant être réalisé, avec un haut degré de certitude du vivant du patient, même au stade prodromal.
Des critères IWG-1
Sans modifier les critères de 2007 les travaux de l’IWG publiés en 2010 (3) élargissent le spectre de la MA pour inclure les stades précliniques, proposent des définitions pour la MA atypique et la MA mixte, et catégorisent les biomarqueurs précédents.
Les marqueurs pathophysiologiques reflétent la maladie amyloïde et la tauopathie : fixation anormale du traceur amyloïde 11C-Pittsburgh Compound B (11C-PIB) dans le cerveau en TEP, taux anormaux des peptides Aβ et des protéines tau totale (t-tau) et anormalement phosphorylées (p-tau) dans le LCR.
Les biomarqueurs topographiques incluent l’atrophie temporale médiane en particulier hippocampique, évaluée par IRM volumique, ou la réduction du métabolisme glucidique dans les régions pariéto-temporales en TEP couplée au fluorodésoxyglucose.
…aux critères NIA-AA
Les critères IWG-1 seront suivis de la publication des critères NIA-AA (4) qui, de façon similaire, mettent à jour les critères cliniques NINCDS-ADRDA pour prendre en compte l’ensemble des stades de la maladie, préclinique, pré-démentiel et démentiel, et intègrent également des biomarqueurs. « Mais ils diffèrent conceptuellement des critères de l’IWG plus simples et plus faciles à mettre en œuvre en recherche ou en clinique quand des biomarqueurs sont disponibles » précise le Pr Dubois (5), et leur validation est fondamentale comme celle des critères IWG-1.
Aujourd’hui réservés aux cas diagnostiques difficiles (malades jeunes, présentations complexes), et à la recherche (essais cliniques), les critères IWG-1 font l’objet d’une « validation par l’usage », déjà employés en pratique dans le bilan d’une possible MA par de nombreux centres experts. « Les premières études publiées de validation dans un cadre clinique indiquent une spécificité élevée, une sensibilité modérée, et une bonne précision du diagnostic » (5). L’Agence Européenne EMA a qualifié en 2011, pour le diagnostic de MA prodromale dans des essais cliniques, l’utilisation des biomarqueurs du LCR (inclus par la HAS dans ses recommandations pour les cas difficiles).
IWG-2 : un algorithme simplifié
A la lumière des données publiées depuis 2010, l’IWG est parvenu à un diagnostic simplifié qui repose désormais sur un seul couple de critères clinico-biologiques pour tous les stades de la pathologie (5) : le profil clinique et un seul biomarqueur.
Avec les critères IWG-2, le composant biomarqueur est réduit à : 1/une signature spécifique du LCR (diminution du peptide Aβ42 et augmentation de t-tau ou p-tau, sensibilité 90 à 95 % et spécificité d’environ 90 %) ; ou 2/une rétention cérébrale élevée de traceur amyloïde (11C-PIB ou dérivés fluorés) par TEP (« et peut-être de ligand de tau par TEP dans un proche futur ») (5), ou 3/la présence d’une mutation génétique autosomique dominante. Exit l’IRM volumétrique et la TEP au FDG. Evaluant les conséquences en aval de la pathologie Alzheimer, ces critères sont plus adaptés au suivi de la progression de la maladie.
Les cas typiques peuvent être identifiés par le FCSRT ou d’autres tests de mémoire épisodique spécifiques. Les cas atypiques (6 à 14 % des cas), caractérisés par une préservation relative de la mémoire et un phénotype clinique particulier, incluent une variante postérieure de la MA, une variante frontale et une variante logopénique (aphasie progressive de type logopénique).
La simplification de l’algorithme est importante pour la recherche et pourrait être utilisée en clinique dans le futur, au moins chez les patients jeunes ou dans les cas atypiques. Les centres experts pourront établir ses performances et déterminer son utilité dans la pratique clinique.
Des marqueurs lésionnels en R & D
La courte demi-vie du carbone 11 limitant son utilisation en clinique a stimulé le développement de traceurs marqués au fluor 18 pour la TEP des lésions amyloïdes. Trois d’entre eux, le [18F]florbetapir, le [18F]flutemetamol) et le [18F]florbetaben ont été autorisés aux USA (respectivement en 2012, 2013 et 2014), ainsi qu’en Europe (début 2013 pour le florbetapir F18,et en 2014 pour les deux autres). Ces ligands de Aβ font actuellement l’objet de nombreux essais pour mieux définir leur place et leurs limites. La liste n’est probablement pas close et le nombre de nouveaux traceurs amyloïdes en R&D continue de s’accroitre.
« L’imagerie de la protéine tau paraît une nouvelle voie de recherche des plus prometteuses », souligne Jean-Jacques Hauw. « L’apparition des dégénérescences neurofibrillaires précède de longtemps celle des lésions amyloïdes, et elle est plus nettement liée à la dégénérescence de certains circuits neuronaux et à la démence ». Une imagerie tellement prometteuse qu’elle a été incluse pour la première fois cette année comme paramètre dans une étude de prévention de la MA, l’essai A4 (Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's Study). Le 18F-T807, un composé leader dans le domaine, et encore en développement, y est utilisé comme traceur pour la TEP de la protéine tau.
Le 18F-FDDNP met en évidence à la fois les lésions amyloïdes et tau, et fait l’objet de nombreux développements récents par le Pr Jorge Barrio qui l’a découvert en 2002 et son équipe (6, 7). Des candidats ligands spécifiques pour la TEP de la protéine tau (8, 9) de plusieurs classes chimiques ont été identifiés et font l’objet d’études cliniques dont des analogues THK (18F-THK523, 18F-THK5105, et 18F-THK5117), et les ligands 18F-T808 et 18F-T807 (9, 10). De nouveaux ligands en cours de développement ont été présentés à la Conférence internationale de l’Association Alzheimer cet été (AAIC 2015, 18 au 23 juillet, Washington). Les 11C-RO6931643 et F18-RO6958948 semblent avoir de meilleures spécificité et cinétique que le T807. Ces deux traceurs se lient aux cortex frontal, temporal, pariétal et occipital, au gyrus fusiforme et à l’hippocampe ainsi qu’à la zone entorhinale. Un schéma qui ressemble à celui observé au stade de Braak V/VI.
Aujourd’hui, il n’y a plus lieu de parler de MA « probable ». Des travaux importants ont permis depuis 2007 de montrer l’excellente spécificité et la sensibilité acceptable des critères IWG-1 chez des patients en ambulatoire. Le diagnostic précoce en routine se heurte notamment à des problèmes d’équipement et à son acceptabilité, une question majeure reste celle d’effectuer un diagnostic de MA prodromale en absence de traitement efficace sur le déroulement de la maladie.

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